Сюжетно четвертая часть является прямым продолжением Command & Conquer 3: Tiberium Wars и финальной главой саги о Тибериме. На дворе 2062-ой год, человечество опять на грани вымирания – проклятый тибериум делает земельку непригодной для жизни гомосапиенсов и уже через шесть лет вся планета станет общей могилой человечества. По такому поводу даже непримиримый Кейн, лидер братства NOD, идет на переговоры с GDI, чтобы совместными усилиями остановить распространение тибериума. Хотя понятно – ни к чему хорошему этот временный союз не приведет. Это же все-таки Кейн. 
В Command & Conquer 4, естественно, будут две кампании - за GDI и NOD, которые можно проходить как в одиночку, так и в «кооперативе». Мультиплеерная часть предложит новый режим «5 на 5», залог победы в котором будет зависеть от командных действий и выполнения заданий, выдаваемых по ходу сражения.